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年8月21日，中南大学湘雅药学院周文虎团队与湖南中医院邓桂明团队在国际药剂学知名期刊《JournalofControlledRelease》发表有关纳米靶向递药的最新研究成果。

慢性粒细胞白血病(CML)是一种恶性血液系统疾病，占成人白血病的15%~20%。

其发病机制为9号染色体上的ABL基因和22号染色体长臂远端的BCR基因相互易位重组，形成了新的BCR-ABL“融合基因”。

BCR-ABL融合基因表达BCR-ABL激酶，通过磷酸化活化一系列下游底物，能引起细胞的不受抑制的生长，最终导致CML的发生。

因此，抑制BCR-ABL激酶的活性成为治疗CML的理想策略，伊马替尼(imatinib)作为第一个BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在CML的治疗上取得了巨大的成功。

伊马替尼分子结构式但是，随着临床上对BCR-ABLTKI的使用越来越普遍，耐药、停药后易复发以及CML急变期疗效差等问题日益凸显。

传统中药砷化合物作为抗肿瘤药物使用已有很长的历史，自19世纪中期以来，砷化合物一直被尝试用作抗白血病药物。雄黄(As4S4)是一种具有代表性的砷化物，在中药中已有多年的使用历史，其抗白血病的机制是通过泛素-蛋白酶体途径已经得到证实。

已经有研究证实，As4S4可增加BCR-ABL的泛素化，降低BCR-ABL融合蛋白的表达，重要的是，还有研究表明As4S4和伊马替尼之间对BCR-ABL抑制具有协同作用，在BCR-ABL阳性CML小鼠模型中产生比任何一种药物作为单一药物更显着的疗效。从机制上讲，As4S4通过BCR-ABL的泛素化下调BCR-ABL，而伊马替尼抑制BCR-ABL的激活。它们独特的机制可能会弥补彼此的关键局限性，这为它们协同抗肿瘤作用奠定了基础。因此，As4S4和TKI的组合为有效治疗耐药CML提供了有希望的选择。但是As4S4水溶性很差，其高毒性限制了其临床应用。为了缓解这些问题，已经通过研磨和研磨技术开发了As4S4纳米颗粒，不过这种方法繁琐不实用，而且制备的纳米粒子通常粒径大，多分散性指数高，不适合在体内给药。

基于上述现状，中南大学湘雅药学院和湖南中医药大学一附院研究团队通过纳米晶策略，构建As4S4/IMA（伊马替尼）共递送纳米制剂，以白蛋白为稳定剂实现两药的有效共载，并进行配体修饰构建主动靶向纳米制剂。

AS/IMA（伊马替尼）

FA纳米粒子的制备过程（来源：文献3）

AS/IMA

FA纳米粒子通过As4S4和IMA的互补机制发挥协同抗肿瘤作用的示意图如下：

纳米粒子协同抗肿瘤作用示意图（来源：文献3）

研究人员继续从细胞/动物水平上验证了药物的靶向性能、协同增效作用及其机制。

(A)不同处理24h后K细胞c-CBL和BCR-ABL的Westernblot分析。(B)c-CBL和(C)BCR-ABL定量表达(n=3)。WB分析显示不同处理后K细胞中(D)c-CBL和(E)BCR-ABL及其各自的多泛素化蛋白。(F)K细胞经不同处理后的PTK活性(n=3)。IP：免疫沉淀；IB：免疫印迹(A)静脉注射游离IMA和As/IMA

FANPs后IMA的血浆浓度-时间曲线（n=4）。(B)体内成像表明在注射后1小时和24小时时游离Ce6和Ce6负载的NPs的生物分布。虚线圆圈表示肿瘤的位置。(C)14天(n=5)不同治疗后的肿瘤生长曲线。(D)各种治疗后小鼠的存活率。(E)不同治疗后的肿瘤重量(n=5)。插图：切除肿瘤的代表性照片。(F)不同治疗后肿瘤的HE染色。比例尺，微米。(G)c-CBL和BCR-ABL蛋白在不同处理后的表达。(H)不同处理后的PTK活性。(n=5)。总之，上述研究基于雄黄（As4S4）和伊马替尼（IMA）的协同作用原理，构建了一种联合两种药物的纳米递药系统，细胞和动物水平上实现慢性粒细胞白血病（CML）的协同增效治疗。同时，研究采用的中西药联合来应对靶向药物治疗的耐药瓶颈，为中药现代化提出了新的理念。

参考：

1.杨菲菲,张丽勤,沈颖,等.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂联合用药治疗慢性粒细胞白血病研究进展[J].中国新药与临床杂志,,():71-75.2.佚名.雄黄在恶性血液病中的临床应用及机制探讨[J].中医药导报,,15(v.23;No.):86-89.

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